Cortizol urinar — Ce este, valori normale și interpretare

Spre deosebire de cortizolul seric care variază pe parcursul zilei și este influențat de stres, cortizolul urinar reflectă producția totală de cortizol pe 24 de ore, eliminând variațiile circadiene.

Testul necesită colectarea completă a urinei pe 24 de ore. Un rezultat crescut trebuie confirmat prin repetare și teste suplimentare precum testul de supresie cu dexametazonă.

Ce este cortizolul urinar liber și de ce este preferat altor teste?

Cortizolul urinar liber (UFC) reprezintă fracția de cortizol nelegată de proteina transportoare CBG (Cortisol Binding Globulin), filtrată liber prin glomerul renal și eliminată în urină. Spre deosebire de cortizolul seric — care variază dramatic pe parcursul zilei (maxim dimineața la ora 8:00, minim la miezul nopții), este influențat de stres acut, boală acută și variații ale CBG (sarcina, contraceptivele orale cresc CBG) — cortizolul urinar pe 24 ore reflectă producția totală integrată de cortizol în 24 de ore, eliminând variațiile circadiene și fluctuațiile legate de stres episodic.

Avantajele UFC față de cortizolul seric:

• Reflectă producția totală pe 24h — nu este influențat de o recoltare la un moment nepotrivit
• Nu este influențat de CBG — sarcina și contraceptivele orale cresc CBG → cortizol seric total crescut fals, dar UFC rămâne normal
• Non-invaziv — colectare la domiciliu, fără venepuncție
• Ideal pentru screening Cushing — sensibilitate 95–100% pentru sindromul Cushing cu UFC >3× LSN

Limitele UFC: necesită colectare completă și corectă (erorile de colectare sunt frecvente); unele forme ușoare de Cushing pot avea UFC normal sau ușor crescut; insuficiența renală (eGFR <30 mL/min) reduce eliminarea urinară de cortizol, scăzând UFC fals; obezitatea și alcoolismul pot da valori >2× normal (pseudo-Cushing).

Sindromul Cushing — hipercorticismul cronic și impactul său sistemic

Sindromul Cushing (hipercorticismul endogen) este cauzat de expunerea cronică la concentrații suprafiziologice de glucocorticoizi. Are o incidență de 10–15 cazuri per milion de persoane pe an și este mai frecvent la femei (raport F:M = 3:1). Tabloul clinic caracteristic include:

• Obezitate centrală cu acumulare predominantă de grăsime la nivelul trunchiului, feței ("facies de lună plină" sau "moon face") și regiunii cervicotoracale posterioare ("cocoașa de bivol" sau "buffalo hump"), cu membre relativ subțiri
• Vergeturi violacee (striae rubrae) — vergeturi largi (>1 cm), de culoare violet-roșiatică, apărute pe abdomen, coapse și axile prin fragilizarea colagenului dermic
• Tegumente subțiate, fragile, cu hematoame spontane la traumatisme minore și vindecare deficitară a plăgilor
• Miopatie proximă — slăbiciune musculară la nivelul centurilor (dificultate la ridicatul din fotoliu fără ajutorul mâinilor, urcatul scărilor), datorată catabolismului muscular indus de glucocorticoizi
• Hipertensiune arterială la 80–90% din pacienți — cortizolul are efect mineralocorticoid prin saturarea enzimei 11β-HSD2 renale
• Diabet zaharat sau intoleranță la glucoză — glucocorticoizii stimulează gluconeogeneza hepatică și inhibă captarea glucozei periferice
• Osteoporoză cu fracturi patologice — cortizolul inhibă osteoblastele, stimulează osteoclastele și reduce absorbția intestinală de calciu
• Tulburări psihiatrice — depresie, anxietate, psihoze, insomnie; modificările psihiatrice pot precede semnele somatice
• Disfuncție gonadalâ — la femei: oligo-amenoree, hirsutism, acnee (prin hiperandrogenism suprarenal); la bărbați: impotenție, ginecomastie
• Imunosupresie cu susceptibilitate crescută la infecții (fungice, bacteriene, oportuniste)

Boala Cushing — adenomul hipofizar ACTH-secretant

Boala Cushing este cea mai frecventă cauză de sindrom Cushing endogen (60–70% din cazuri). Cauzată de un microadenom hipofizar (de obicei <10 mm) secretant autonom de ACTH, care stimulează hiperplazia bilaterală a corticalei suprarenale. ACTH-ul crescut stimulează toate cele trei zone ale corticalei suprarenale, producând hipercorticism global (cortizol, androgeni suprarenali, aldosteron ușor crescut). Spre deosebire de adenomul suprarenal, în boala Cushing ACTH este crescut sau normal-înalt (nu supresat).

Diagnosticul de localizare în boala Cushing este dificil: RMN-ul hipofizar nu identifică adenomul la 40–50% din pacienți (microadenoame <5 mm sunt sub rezoluția RMN standard). Standardul de aur pentru localizare este cateterizarea sinusurilor petroase inferioare (IPSS — Inferior Petrosal Sinus Sampling) — o procedură invazivă care compară nivelurile de ACTH din venele drenând hipofiza cu ACTH-ul periferic, identificând lateralitatea microadenomului. Tratamentul de elecție este chirurgia transsfenoidal (adenomectomie hipofizară pe cale transsfenoidală), cu remisie în 70–80% din cazuri în mâini specializate. Recidiva apare la 10–20% în 5 ani.

Adenomul și carcinomul cortical suprarenal

Adenomul cortical suprarenal secretant de cortizol (cauza a 15–20% din sindroamele Cushing) este o tumoră unilaterală benignă care produce cortizol autonom, independent de ACTH hipofizar. Prin feedback negativ, cortizolul excesiv suprimă ACTH-ul hipofizar — o caracteristică distinctivă: în sindromul Cushing adrenal, ACTH plasma este scăzut sau nedetectabil. Suprarenala contralaterală se atrofiază (inhibată de ACTH scăzut). CT sau RMN abdominal identifică masa suprarenală unilaterală. Tratamentul: adrenalectomie laparoscopică unilaterală, cu remisie completă în marea majoritate a cazurilor. Post-chirurgical, suprarenala contralaterală atrofiată necesită 6–12 luni pentru recuperare — pacientul necesită substituție cu hidrocortizon în această perioadă.

Carcinomul cortical suprarenal (ACC) este o tumoră malignă rară (1–2 cazuri per milion de locuitori/an) cu prognostic rezervat (supraviețuire la 5 ani <35% în stadiile avansate). Tumorile funcționale secretă cortizol (Cushing), dar frecvent și androgeni suprarenali (DHEA-S, androstendion, testosteron), producând virilizare rapidă la femei — combinația sindrom Cushing + virilizare rapidă este extrem de sugestivă pentru ACC. Masele sunt de obicei >6 cm, cu zone de necroză. Markeri biochimici: UFC și cortizol seric foarte crescute, ACTH supresat, DHEA-S și androstendion crescute. Tratamentul: chirurgie radicală extinsă + mitotan (agent adrenolitic citotoxic).

Secreția ectopică de ACTH — producția paraneoplazică

Secreția ectopică de ACTH reprezintă 15–20% din sindroamele Cushing și este produsă de tumori non-hipofizare care secretă ACTH sau CRH ectopic. Cel mai frecvent: cancerul pulmonar cu celule mici (30–50% din cazuri ectopice), urmat de tumorile carcinoide bronșice, timice, pancreatice și timusale, feocromocitomul, carcinomul medular tiroidian, cancerul pancreatic. Tabloul clinic este adesea diferit față de boala Cushing clasică: debut rapid (săptămâni-luni), hipokaliemie severă (cortizolul extrem de crescut satură 11β-HSD2 renală, producând efect mineralocorticoid masiv), hiperpigmentare marcată (ACTH extrem de crescut), slăbiciune musculară profundă, edeme, fără semnele clasice de Cushing (corticismul nu a avut timp să producă obezitate, osteoporoză, vergeturi). UFC poate fi de zeci sau sute de ori normalul.

Diferențierea secreției ectopice de boala Cushing: ACTH este crescut în ambele, dar foarte înalt în ectopic; testul de supresie cu 8 mg dexametazonă nu suprimă UFC/cortizol în ectopic (lipsa feedback-ului normal); CRH nu stimulează suplimentar ACTH în ectopic; scintigrafia cu octreotid poate localiza tumorile carcinoide; CT torace/abdomen/pelvis este obligatoriu pentru căutarea tumorii primare.

Pseudo-Cushing — diagnosticul diferențial critic

Pseudo-Cushing este un termen care descrie stările clinice care mimează sindromul Cushing — cu UFC moderat crescut și unele semne clinice sugestive — dar fără hipercorticism veritabil. Diferențierea este esențială pentru a evita intervenții chirurgicale inutile.

Obezitatea — persoanele obeze morbid (IMC >35 kg/m²) au o producție sporită de cortizol (din conversia periferică a cortizonului în cortizol), dar metabolizarea este și ea accelerată. UFC poate fi ușor crescut (de obicei <2× LSN). Semnele clinice de Cushing (vergeturi violacee, miopatie, fragilitate tegumentară) sunt absente sau atribuite obezității. Testul de supresie cu 1 mg dexametazonă nocturn suprimă cortizolul sub 1,8 μg/dL la obezi, spre deosebire de Cushing veritabil.

Depresia majoră — activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale (HPA) în depresia severă produce hipercorticism funcțional. UFC poate fi crescut de 2–3× normalul. Cortizolul salivar de la miezul nopții este crescut. Diferențierea față de Cushing veritabil: la pacienții cu depresie, tratamentul antidepresiv normalizează UFC în câteva săptămâni; testul CRH normalizează cortizolul; cortizolul salivar se normalizează în condiții de liniște psihologică. Colaborarea psihiatru-endocrinolog este esențială în aceste cazuri.

Alcoolismul cronic — alcoolul stimulează axa HPA și inhibă metabolizarea cortizolului hepatic. Sindromul pseudo-Cushing alcoolic produce semne clinice asemănătoare (obezitate centrală, miopatie, fragilitate tegumentară) cu UFC crescut. Abstinența câteva săptămâni normalizează UFC — test diagnostic și terapeutic totodată.

Sarcina — CBG crește dramatic în sarcină (sub influența estrogenilor placentari), crescând cortizolul seric total. UFC crește și el fiziologic de 2–3× în trimestrul III. Semnele clinice de Cushing (vergeturi, obezitate centrală) se pot suprapune cu cele ale sarcinii normale. Diagnosticul sindromului Cushing în sarcină este extrem de dificil și necesită specialiști cu experiență în endocrinologie a sarcinii.

Algoritmul de confirmare diagnostică în sindromul Cushing

Ghidurile internaționale (Endocrine Society 2022) recomandă confirmarea suspiciunii de Cushing prin cel puțin 2 din 3 teste de screening:

• UFC pe 24h — repetat de cel puțin 2 ori; >3× LSN este practic diagnostic
• Cortizol salivar de la miezul nopții (LNSC) — cel mai sensibil test de screening izolat; cortizolul normal este minim la miezul nopții (<0,27 μg/dL sau <3 nmol/L); în Cushing, pierderea ritmului circadian menține cortizolul crescut și noaptea
• Testul de supresie cu 1 mg dexametazonă overnight (ONDST) — 1 mg dex oral la ora 23:00, cortizol seric la ora 8:00 a doua zi; cortizol <1,8 μg/dL = supresie normală (exclude Cushing cu VPN >99%); >1,8 μg/dL = supresie inadecvată, necesită evaluare suplimentară

Dacă screening-ul este pozitiv, pasul următor este diferențierea cauzei: ACTH plasma (diminea, la rece) — scăzut/nedetectabil (<5 pg/mL) = cauza adrenală; crescut/normal (>10 pg/mL) = cauza hipofizară sau ectopică. RMN hipofizar și CT/RMN suprarenale completează evaluarea imagistică. Cateterizarea sinusurilor petroase inferioare este rezervată cazurilor cu ACTH crescut și RMN hipofizar neconcludent.

Investigații suplimentare recomandate

ACTH plasma (matinal) — cel mai important test de localizare; diferențierea ACTH-dependent (hipofizar/ectopic) vs. ACTH-independent (adrenal).

Cortizol seric matinal și de la miezul nopții — cortizolul nocturn >7,5 μg/dL este extrem de sugestiv pentru pierderea ritmului circadian în Cushing.

Cortizol salivar de la miezul nopții — sensibilitate 93–100% pentru Cushing; colectare simplă la domiciliu.

Test de supresie cu 2 mg dexametazonă × 2 zile (LDDST) — 0,5 mg la 6 ore × 48 ore; pentru confirmare la pacienții cu obezitate/depresie.

Glicemie bazală și HbA1c — evaluarea diabetului indus de hipercorticism.

Densitometrie osoasă (DEXA) — evaluarea osteoporozei.

Potasiu seric — hipokaliemia este frecventă în Cushing, mai ales în forma ectopică.

CT/RMN suprarenale — masă unilaterală >1 cm = adenom sau carcinom; hiperplazie bilaterală = ACTH-dependent.

RMN hipofizar cu contrast dinamic gadolinium — identifică microadenoamele hipofizare (sensibilitate 60–70% pentru <6 mm).

Colectarea incompletă — principala cauză de cortizol urinar fals-scăzut

Cel mai frecvent motiv pentru un UFC scăzut nu este patologia endocrină, ci o colectare incompletă sau eronată a urinei pe 24 ore. Pacienții omit frecvent o ureinare sau nu înțeleg corect instrucțiunile. Validarea colectării este obligatorie prin determinarea concomitentă a creatininei urinare pe 24h: adulți bărbați produc în medie 20–25 mg creatinina/kg/24h, femei 15–20 mg/kg/24h. Dacă creatinina urinară este sub 10 mg/kg/24h, colectarea este aproape sigur incompletă — UFC-ul scăzut este artefactual. Testul trebuie repetat cu instrucțiuni mai clare.

Instrucțiunile corecte de colectare: în dimineața zilei 1, la ora obișnuită de trezire, prima ureinare se ARUNCĂ; de la acest moment, TOATĂ urina din 24h se colectează în recipientul de laborator (inclusiv prima ureinare din dimineața zilei 2, la aceeași oră); recipientul se păstrează la frigider; nu se consuma alcool sau corticosteroizi exogeni în această perioadă. Medicamentele care pot interfera cu UFC: carbamazepina (falsă creștere), fenobarbitalul (scade UFC), spironolactona, prednisonul (fals crescut dacă laboratorul nu separă cortizolul endogen de prednison).

Insuficiența renală cronică (<30 mL/min) reduce eliminarea urinară de cortizol chiar dacă producția suprarenală este normală — UFC poate fi fals-scăzut la pacienții cu BCR avansată. La acești pacienți, cortizolul seric sau salival sunt markeri mai fiabili.

Boala Addison — insuficiența suprarenală primară

Boala Addison (insuficiența suprarenală primară) este cauzată de distrucția progresivă a cortexului suprarenal, cu deficit de cortizol, aldosteron și androgeni suprarenali. Incidența este de 100–140 cazuri per milion de persoane; în lumea occidentală, cauza dominantă (80–90%) este autoimunitatea — anticorpii anti-21-hidroxilaza (anti-21-OH) atacă celulele corticale suprarenale. ACTH crește compensator (fără feedback negativ de la cortizolul scăzut) și stimulează melanocitele prin receptorii MC1R, producând caracteristica hiperpigmentare cutaneo-mucoasă — pielea se închide la culoare, mai ales la nivelul cicatricilor vechi, areolelor, liniei mediane abdominale, gingiilor și mucoasei bucale. Aceasta este o caracteristică distinctivă față de insuficiența suprarenală secundară (în care ACTH este scăzut, deci fără hiperpigmentare).

Tabloul clinic al bolii Addison se instalează insidios (luni-ani): astenie profundă — simptomul dominant, agravată de efort, mai intensă seara; hipotensiune ortostatică cu amețeli la ridicare în picioare (din cauza deficitului de aldosteron → pierdere renală de sodiu → hipovolemie); greță, vărsături, dureri abdominale — mimând o afecțiune gastrointestinală; scădere ponderală și anorexie; hipoglicemie (mai ales la efort sau la post prelungit); hiperpigmentare generalizată; poftă de sare (semn clinic sugestiv al deficitului de aldosteron). Biochimic: hiponatriemie (cortizol scăzut + ADH crescut + aldosteron scăzut), hiperkaliemie (aldosteron scăzut), eozinofile crescut, limfocitoze, hipoglicemie.

Cauze de insuficiență suprarenală primară în afara autoimunității: tuberculoza — cauza istorică principală (acum rară în Europa Occidentală, dar importantă în România și Europa de Est); metastazele suprarenale bilaterale (cancer pulmonar, mamar, renal, melanom — necesită afectare >90% din țesut); hemoragia suprarenală bilaterală (anticoagulante, sindrom antifosfolipidic, sepsis meningococic — sindromul Waterhouse-Friderichsen); infecții fungice diseminate (histoplasmoze, criptococoze, la imunosupresat); HIV/SIDA (infecții oportuniste, CMV suprarenal, ketoconazol sau rifampicina la antiretrovirale care inhibă steroidogeneza); amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza (rar).

Diagnosticul bolii Addison se confirmă prin testul de stimulare cu ACTH sintetic (testul scurt cu cosyntropin 250 μg IV sau IM): la persoanele normale, cortizolul seric creste la >18 μg/dL la 30–60 minute de la injecție; în boala Addison, creșterea este absentă sau insuficientă (<18 μg/dL). ACTH bazal plasmatic este crescut (>100 pg/mL, adesea >300 pg/mL) în insuficiența primară. Anticorpii anti-21-OH sunt pozitivi la 90% din pacienții cu Addison autoimun. CT suprarenale arată atrofia bilaterală (autoimun), calcificări (tuberculoză) sau mase (metastaze, infecții fungice, hemoragie).

Insuficiența suprarenală secundară și terțiară

Insuficiența suprarenală secundară este cauzată de deficitul de ACTH hipofizar, cu atrofie bilaterală a cortexului suprarenal dependent de ACTH (zonele fasciculată și reticulată). Spre deosebire de boala Addison, zona glomerulată (producătoare de aldosteron) este relativ conservată — reglarea aldosteronului se face preponderent prin sistemul renina-angiotensina-aldosteron (RAAS), nu prin ACTH. Consecință: nu apare hiperkaliemie severă în insuficiența secundară, iar hiponatremia este mai ușoară (din deficit de cortizol, nu de aldosteron). Nu apare hiperpigmentare — ACTH este scăzut, nu crescut.

Cauze de insuficiență suprarenală secundară: tumori hipofizare (macroadenoame secretante sau non-secretante care comprimă tirotrofia și celulele ACTH-secretante); chirurgia hipofizară (adenomectomie transsfenoidal cu afectarea celulelor corticotrope normale); radioterapia cranio-cerebrală (hipopituitarism post-radioterapic, apare la 5–10 ani de la iradiere); sindromul Sheehan (necroza hipofizară post-partum prin hemoragie severă în travaliu — insuficiență hipofizară progresivă postpartum); traumatismele cranio-cerebrale severe (hipopituitarism post-traumatic, subestimat în trecut); craniofaringiomul (tumoră benignă supra-selara, frecvent la copii); hipofizita autoimuna (inflamația autoimună a hipofizei, mai frecventă în context de imunoterapie oncologică cu inhibitori checkpoint — anti-CTLA-4, anti-PD-1); sarcoidoza, histiocitoza, tuberculoza hipofizară.

Insuficiența suprarenală terțiară este cauzată de deficitul de CRH (hypothalamic) — cel mai frecvent iatrogen, prin administrarea cronică de glucocorticoizi exogeni care suprimă CRH hipotalamic → ACTH hipofizar → cortizol suprarenal. Este practic echivalentă funcțional cu insuficiența secundară.

Suprimarea axei HPA prin corticoterapie exogenă — cauza cea mai frecventă de insuficiență suprarenală

Administrarea cronică de glucocorticoizi exogeni este, global, cea mai frecventă cauză de insuficiență suprarenală. Corticoterapia sistemică (prednison, metilprednisolon, dexametazonă, hidrocortizon) suprimă prin feedback negativ secreția de CRH hipotalamic și ACTH hipofizar. Dacă administrarea depășește 3 săptămâni la doze echivalente >7,5 mg prednison/zi, axa HPA se suprimă suficient pentru a produce hipocorticism la oprirea bruscă. Trebuie știut că și alte căi de administrare pot suprima HPA: inhalat în doze mari (>1600 μg beclometazonă/zi), intraarticular (injecții repetate), nazal în doze mari, cutanat extensiv.

Recuperarea axei HPA după corticoterapie cronică este variabilă: de la câteva săptămâni (corticoterapie scurtă) la 12 luni (corticoterapie >1 an). Tapering-ul trebuie să fie gradual: reducerea dozei cu 10% la fiecare 1–4 săptămâni (în funcție de durata tratamentului). Pacienții cu HPA suprimată trebuie educați despre "sick day rules" — dublarea sau triplarea dozei de glucocorticoid oral la boală acută febrilă, intervenții chirurgicale sau traumatisme (stresul fiziologic necesită cortizol crescut, pe care suprarenalele atrofiate nu îl pot produce). UFC scăzut la un pacient care a primit corticosteroizi în ultimele luni confirmă suprimarea HPA.

Criza addisoniana — urgența metabolică

Criza addisoniană (insuficiența suprarenală acută) este o urgență medicală cu mortalitate de 6–10% la prezentarea întârziată. Apare când suprarenalele nu pot răspunde la stresul fiziologic (boală acută, intervenție chirurgicală, traumatism, deshidratare severă, omiterea tratamentului). Tabloul clinic: hipotensiune severă sau șoc, vărsături și dureri abdominale (mimetism cu abdomenul acut), febră, confuzie, convulsii. Biochimic: hiponatriemie severă, hiperkaliemie, hipoglicemie, eozinofile crescut, limfocitoze.

Tratamentul de urgență nu trebuie întârziat pentru confirmarea diagnosticului:

• Hidrocortizon 100 mg IV bolus imediat, urmat de 50–100 mg la 6–8 ore sau infuzie continuă 200 mg/24h
• Ser fiziologic 0,9% — 1–2 litri IV în prima oră pentru corectarea hipovolemiei
• Glucoză IV dacă hipoglicemie
• Identificarea și tratarea precipitantului (infecție, traumatism)

Pacienții cu insuficiență suprarenală diagnosticată trebuie să poarte o brățară medicală de alertă și să aibă la ei o seringă preumplută cu 100 mg hidrocortizon IM pentru autoadministrare de urgență (dacă nu pot lua oral și nu ajung rapid la spital).

Monitorizarea tratamentului cu glucocorticoizi

UFC scăzut poate fi utilizat pentru confirmarea supresiei HPA la pacienții care urmează corticoterapie cronică și sunt evaluați pentru insuficiență suprarenală. Testul de stimulare cu ACTH rămâne gold standard pentru confirmarea funcționalității suprarenalei. La pacienții cu boala Addison în tratament substitutiv cu hidrocortizon, UFC nu este util pentru monitorizarea dozei (deoarece hidrocortizonul apare și el în urina colectată) — ajustarea dozei se face clinic (evaluarea simptomelor, tensiunii arteriale, electroliților).

Consultați un endocrinolog dacă aveți semne de sindrom Cushing (obezitate centrală, vergeturi violacee, hipertensiune) sau boală Addison (oboseală extremă, hipotensiune, hiperpigmentare).