Lipoproteina (a) crescută — ce înseamnă?

Valori de referinta Lp(a)

Nota: exista doua unitati de masura (mg/dL si nmol/L); conversia nu este directa (depinde de izoforma apo(a)); ghidurile EAS 2022 recomanda raportarea in nmol/L pentru standardizare.

Mecanisme aterogene ale Lp(a) crescute

Lp(a) are multiple mecanisme proaterogene si protrombotice:

• Depunere in placa aterosclerotica — Lp(a) patrunde in peretele arterial si este oxidata, stimuland recrutarea macrofagelor si formarea celulelor spumoase; Lp(a) crescuta este asociata cu placi mai voluminoase si mai instabile
• Efect prombotic — apo(a) are omologie structurala cu plasminogenul; competitioneaza cu plasminogenul pentru receptorii de suprafata celulara si inhiba fibrinoliza, crescand riscul de tromboza
• Depunere in valva aortica — Lp(a) depune lipide si calciu in cuspisurile valvei aortice; Lp(a) crescuta este asociata cu stenoza aortica calcificata (risc relativ de 2–3x) mai ales la persoanele cu Lp(a) >90 mg/dL
• Promotia inflamatiei — fosfolipidele oxidate transportate de Lp(a) au efecte proinflamatorii pe endoteliu si macrofage

Determinismul genetic al Lp(a)

Nivelul de Lp(a) este determinat in proportie de 70–90% genetic, prin numarul de repetitii kringle-IV tip 2 (KIV-2) in gena LPA (cromozomul 6q). Numarul de repetitii kringle determinata izoforma apo(a): izoformele mici (putine repetitii) produc Lp(a) mai mult decat izoformele mari. Variatii genetice (SNPs) in promotorul genei LPA (rs10455872, rs3798220) sunt asociate cu Lp(a) foarte crescuta si risc cardiovascular inalt. Testarea genetica LPA nu este inca standard clinic, dar varianta rs10455872 creste Lp(a) cu 50–100 nmol/L la purtatori.

Transmiterea este autozomal codominanta: copilul unui parinte cu Lp(a) >50 mg/dL are 50% sansa de a mosteni aceasta valoare crescuta. Screening-ul familial este recomandat.

Conditii care cresc Lp(a) secundar

Desi Lp(a) este in principal genetic determinata, unele conditii cresc secundar Lp(a) seric:

• Insuficienta renala cronica si sindromul nefrotic — clearance-ul renal redus al Lp(a); Lp(a) poate creste cu 50–100% in stadiile avansate de BRC
• Hipotiroidismul — reduce clearance-ul hepatic al Lp(a); normalizarea TSH scade Lp(a) cu 20–30%
• Estrogenii — reduc Lp(a) cu 20–40%; menopauza duce la cresterea Lp(a); terapia hormonala de substitutie cu estrogen oral scade Lp(a); estrogenii transdermici au efect mai mic
• Inflamatia acuta si cronica — Lp(a) este usor reactant de faza acuta; valorile pot creste cu 10–30% in infectii severe sau BII activa

Tratamentul Lp(a) crescute — optiuni actuale si viitoare

Dieta si stilul de viata: efectul este minimal (<10%). Dieta mediteraneana este recomandata pentru beneficiile cardiovasculare generale, dar nu scade semnificativ Lp(a).

Statinele: nu scad Lp(a) (unele studii sugereaza chiar o usoara crestere). Insa, statinele reduc riscul cardiovascular absolut chiar la persoane cu Lp(a) crescuta, prin scaderea LDL-C; sunt in continuare recomandate la pacientii cu Lp(a) crescuta si risc cardiovascular inalt.

Niacina (acid nicotinic) — scade Lp(a) cu 20–30% dar nu a demonstrat beneficiu clinic in studii mari (AIM-HIGH, HPS2-THRIVE); nu mai este recomandata de ghiduri pentru Lp(a).

Inhibitorii PCSK9 (evolocumab, alirocumab) — scad Lp(a) cu 20–30% in plus fata de efectul pe LDL; beneficiul clinic specific prin Lp(a) este neclar, dar reducerea evenimentelor cardiovasculare este demonstrata.

Afereza LDL — pentru Lp(a) >60 mg/dL + boala cardiovasculara progresiva in ciuda tratamentului maximal; scade Lp(a) cu 60–70% per sedinta; efect tranzitoriu (necesita sedinte la 1–2 saptamani). Aprobata in Germania, disponibila in putine centre in Europa.

Olpasiran si pelacarsen (oligonucleotide antisens sau siRNA) — noile terapii in studii clinice de faza 3 (OCEAN(a), Lp(a) HORIZON); scad Lp(a) cu 80–90%; rezultatele finale asteptate in 2024–2025 vor stabili daca reducerea Lp(a) reduce evenimentele clinice.

Muvalaplin — inhibitor oral mic al asamblarii Lp(a); faza 2 arata reducerea Lp(a) cu 65–85%; in studiu clinic de faza 3 (2024).

Screening-ul Lp(a) — cand si la cine

ESC/EAS Guidelines 2019 si 2022 recomanda masurarea Lp(a) cel putin o data la fiecare adult pentru stratificarea riscului cardiovascular pe viata. Screening prioritar:

• Persoane cu boala cardiovasculara aterosclerotica prematura (barbati sub 55 ani, femei sub 65 ani)
• Persoane cu hipercolesterolemie familiala (heterozigota sau homozigota)
• Persoane cu antecedente familiale de boala cardiovasculara prematura sau de Lp(a) crescuta
• Paciente cu stenoza valvulara aortica calcificata (asociere puternica cu Lp(a) crescuta)
• Paciente cu calcul de risc SCORE2 intermediar la care Lp(a) poate reclasifica riscul spre inalt

Lp(a) nu necesita retestare periodica — este genetic stabila pe toata viata (exceptie: tratamentul cu hormoni estrogeni sau corectia hipotiroidismului)

Investigatii complementare recomandate

• Profil lipidic complet (LDL-C, HDL-C, TG, non-HDL-C) — pentru riscul CV global
• hsCRP — marker inflamator independent; riscul CV este mai mare la Lp(a) crescuta + hsCRP crescut
• Glucoza, HbA1c — diabetul potentiaza riscul CV al Lp(a) crescute
• TSH — hipotiroidismul creste Lp(a) secundar; corectia normalizat partial Lp(a)
• Scor de calciu coronarian (CAC) — CT cardiac non-contrast; CAC >100 sau >percentila 75 pentru varsta/sex indica risc inalt, independent de Lp(a)
• Ecografia arterei carotide (IMT) — detecteaza placi aterosclerotice precoce

Cand sa consulti medicul

Lp(a) crescuta (>50 mg/dL sau >125 nmol/L) necesita evaluare cardiologica si calculul riscului cardiovascular global. Pacientii cu Lp(a) >100 mg/dL si boala cardiovasculara progresiva trebuie evaluati pentru afereza LDL sau includerea in trialuri clinice cu noile terapii. Consulta cardiologul sau medicul internist specializat in dislipidemii.

Lipoproteina (a) crescuta — risc aterogen si management

Lp(a) crescuta (peste 50 mg/dL sau 125 nmol/L) reprezinta un factor de risc aterogen genetic, independent de LDL-colesterol.

Mecanismul aterogen al Lp(a)

Lp(a) este o particula similara LDL care contine suplimentar apolipoproteina (a) — o glicoproteina cu omologie structurala cu plasminogenul. Mecanisme aterogene: transporta LDL oxidat la nivel arterial, promoveaza inflamatia endoteliala, inhiba fibrinoliza (competitie cu plasminogenul la nivel trombic — accelerand tromboza), si se acumuleaza preferential in placa aterosclerotica. Riscul cardiovascular asociat Lp(a) crescute: Lp(a) peste 50 mg/dL creste riscul de infarct miocardic cu 30-50% si riscul de stenoza valvulara aortica cu 60-80%. Persoanele cu Lp(a) extrem de ridicata (peste 180 mg/dL) au un risc cardiovascular similar homozigotilor pentru hipercolesterolemia familiala.

Tratamentul Lp(a) crescute

Interventii cu impact modest (10-25% reducere Lp(a)): Niacina (vitamina B3) in doze mari (1-3 g/zi) — reduce Lp(a) cu 20-25%, dar studiile clinice nu au demonstrat reducerea evenimentelor cardiovasculare. Inhibitorii PCSK9 (evolocumab, alirocumab) — reduc Lp(a) cu 20-30% in plus fata de reducerea LDL. Acid acetilsalicilic (aspirina): nu reduce Lp(a) dar poate reduce partial riscul trombotic asociat. Interventii specifice pentru Lp(a) (in studii clinice): Pelacarsen (ASO antisense oligo contra apo(a)) — reduce Lp(a) cu 70-90% in studii de faza II; Olpasiran si SLN360 (siARN) — reduc Lp(a) cu 85-95%; studii de faza III in desfasurare pentru validarea beneficiului cardiovascular. Lipoforeza: afereza selectiva a Lp(a), disponibila in centre specializate la pacientii cu Lp(a) extrem de crescuta si boala cardiovasculara progresiva.

Intrebari frecvente

Dieta si exercitiul fizic reduc Lp(a)?

Nu semnificativ. Lp(a) este determinata genetic in proportie de 80-90% si nu raspunde semnificativ la dieta sau exercitiu fizic. Aceasta este principala diferenta fata de LDL-colesterol (care raspunde bine la dieta si statine). Controlul celorlalti factori de risc cardiovascular (LDL, HTA, fumat, diabet) este esential la pacientii cu Lp(a) crescuta.

Semnificatia clinica a lipoproteinei(a) crescute

Lipoproteina(a) [Lp(a)] este o lipoprotein particulara formata dintr-o molecula de LDL legata covalent de apolipoproteina(a) - o glicoproteina cu omologie structurala semnificativa cu plasminogenul. Aceasta structura ii confera Lp(a) un dublu potential aterotromboticm: pe de o parte, particula LDL asociata contribuie la formarea placii aterosclerotice, iar pe de alta parte, apo(a) inhiba competitiv fibrinoliza plasminogen-dependenta, favorizand tromboza. Lp(a) crescuta este un factor de risc cardiovascular independent, genetic determinat, care este prezent la circa 20% din populatia generala.

Valorile normale ale Lp(a) sunt sub 30 mg/dL (sub 75 nmol/L in unitatile alternative), iar valorile peste 50 mg/dL (125 nmol/L) sunt asociate cu risc cardiovascular semnificativ crescut. Deosebitor de alti factori de risc modificabili (colesterol, trigliceride, tensiune arteriala), Lp(a) este determinata genetic in proportie de 70-90% si nu se modifica semnificativ prin dieta sau exercitiu fizic.

Asocierile clinice ale Lp(a) crescuta

• Boala coronariana prematura: Lp(a) ridicata creste riscul de infarct miocardic de 2-4 ori, in special la persoanele tinere (sub 55 ani la barbati, sub 65 ani la femei) fara alti factori de risc evidenti
• Stenoza aortica calcificata: Lp(a) este un factor de risc important pentru calcificarea valvei aortice, un proces distinct fiziopatologic de ateroscleroza coronariana; Lp(a) ridica riscul de stenoza aortica de 1.5-2.5 ori
• Accidentul vascular cerebral ischemic: in special la tineri cu AVC criptogen (fara cauza clara), Lp(a) trebuie determinata
• Hipercolesterolemia familiala (HF): pacientii cu HF au frecvent si Lp(a) crescuta, cu risc cardiovascular compozit mult mai mare decat fiecare factor in parte
• Insuficienta renala cronica: reduce catabolismul Lp(a), crescand valorile plasmatice

Intrebari frecvente despre Lp(a)

• Se poate reduce Lp(a) prin dieta sau exercitiu? Nu semnificativ. Lp(a) este determinata genetic si nu raspunde la modifcarile dietei sau la activitatea fizica in mod relevant (variatiile sunt sub 5-10%). Unii pacientii observa mici variatii cu diete specifice, dar acestea nu sunt clinice semnificative.
• Exista tratamente care scad Lp(a)? Optiunile actuale sunt limitate. Niacina (acid nicotinic) scade Lp(a) cu 20-30%, dar efectele cardiovasculare nu s-au demonstrat in studii clinice. Inhibitorii PCSK9 (evolocumab, alirocumab) scad Lp(a) cu 25-30% ca efect secundar benefic. In prezent sunt in studii clinice de faza 3 agenti specific tintiti pe Lp(a): pelacarsen (oligonucleotid antisens), olpasiran si muvalaplin (siRNA), cu reduceri de 70-98% ale Lp(a).
• Cat de des trebuie masurat Lp(a)? Lp(a) se masoara o data in viata, deoarece valorile sunt stabile genetic. Repetarea determinarii este utila doar daca prima valoare a fost masurata in boli acute (care pot altera tranzitor Lp(a)) sau daca se initiaza un tratament specific.
• Cine ar trebui sa faca testul Lp(a)? Persoanele cu risc cardiovascular moderat-inalt (pentru stratificarea riscului), istoria familiala de boala cardiovasculara prematura, hipercolesterolemie familiala diagnosticata, infarct miocardic la varsta tanara fara factori de risc evidenti, stenoza aortica calcificata si AVC ischemic criptogen.
• Lp(a) crescuta necesita anticoagulante profilactice? Nu de rutina. Aspirina nu reduce specific riscul conferit de Lp(a). Managementul optim curent consta in controlul agresiv al tuturor celorlalti factori de risc cardiovascular modificabili (statine pentru LDL, tensiune arteriala, diabet, fumat) si in asteptarea validarii clinice a agentilor specifici anti-Lp(a) aflati in studii.

Lipoproteina(a) — Lp(a) — crescută peste 50 mg/dL (125 nmol/L) este un factor de risc cardiovascular independent, genetic determinat și nemodificabil prin stilul de viață. Lp(a) este o lipoproteina cu structura LDL plus apolipoproteina (a) — apo(a) — legata prin legatura disulfidica de ApoB. Mecanismele aterogenice: inhibarea fibrinolizei (apo(a) este structural omoloaga plasminogenului și îi inhibă activarea), promovarea inflamatiei endoteliale si depunerea de colesterol in peretele arterial. Riscul asociat Lp(a) crescute: risc de infarct miocardic 2–3× mai mare față de persoanele cu Lp(a) normal; crestere independenta de LDL a riscului de AVC ischemic si stenoza valvulara aortica calcificanta. Statinele nu reduc Lp(a) — uneori o cresc ușor. Niacinul reduce Lp(a) cu 20–30% dar nu este recomandat curent în ghiduri din cauza efectelor adverse (rubeata cutanata, hepatotoxicitate). Inhibitorii PCSK9 (evolocumab, alirocumab) reduc Lp(a) cu 25–30% — efect clinic incert. Inclisiranul reduce Lp(a) cu 20%. Pelacarsen si lepodisiran (antisense oligonucleotide si siRNA anti-apo(a)) sunt in studii clinice faza III, cu reduceri de Lp(a) de 70–90%. Screeningul Lp(a) o data in viata (nu necesita repetare — genetic stabil) este recomandat la rude de gradul I ale pacientilor cu Lp(a) crescuta sau BCV precoce. Corelarea cu LDL-C si profilul lipidic complet orienteaza managementul.

Lp(a) crescuta (>50 mg/dL) necesita evaluare a riscului cardiovascular global de catre un cardiolog sau internist specializat in dislipidemii. La Lp(a) >100 mg/dL cu boala cardiovasculara, discuta cu medicul despre afereza LDL sau includerea in trialuri clinice cu noile terapii. Lp(a) scazuta nu necesita actiune.