Cancer de glandă suprarenală

Epidemiologie cancer suprarenale

Carcinomul adrenocortical (ACC) este o neoplazie extrem de rară, cu incidență raportată de 1–2 cazuri la 1 milion de locuitori pe an în statisticile internaționale (NCI SEER, ENS@T registry). În România, extrapolarea estimează aproximativ 20–40 de cazuri noi anual, dintre care multe rămân subdiagnosticate sau sunt etichetate inițial drept incidentaloame benigne. Distribuția bimodală a vârstei este o particularitate epidemiologică: un vârf pediatric sub 5 ani (asociat predominant cu sindroame ereditare Li-Fraumeni și Beckwith-Wiedemann) și un vârf adult între 40 și 50 de ani.

Raportul F:M este de 1.5:1, cu predominanță feminină ușoară, în special în formele funcționale cu hipersecreție de cortizol sau androgeni. Sindromele ereditare sunt identificate la 5–10% din cazurile adulte și la peste 50% dintre cazurile pediatrice, ceea ce justifică testarea genetică obligatorie la diagnostic. Supraviețuirea globală la 5 ani variază în funcție de stadiul ENS@T: stadiul I — 60–82%, stadiul II — 45–60%, stadiul III — 20–47%, stadiul IV (metastatic) — sub 16%.

Feocromocitomul malign reprezintă aproximativ 10% dintre toate feocromocitoamele, cu incidență estimată de 0.1 cazuri la 100,000 locuitori pe an. Aproximativ 30–40% dintre formele maligne sunt asociate cu mutații SDHB, care prezic risc crescut de metastazare. Vârsta medie la diagnostic este 40–50 ani, fără diferență marcată între sexe.

Metastazele suprarenale sunt de departe cea mai frecventă formă de neoplazie malignă a glandei suprarenale, depășind net incidența ACC. Glanda suprarenală este al patrulea cel mai frecvent organ țintă pentru metastaze hematogene după ficat, plămân și os. Distribuția cancerelor primare care metastazează preferențial suprarenal este: pulmonar 35%, mamar 18%, melanom 13%, renal 10%, colorectal 5%, gastric 3%, alte localizări (esofag, pancreas, limfom) cumulează restul.

Incidentaloamele suprarenale sunt descoperite la 4–7% din CT-urile abdominale efectuate pentru alte indicații, iar fracțiunea malignă este aproximativ 5% din toate incidentaloamele, cu risc semnificativ mai mare pentru leziunile peste 4 cm și pentru cele cu densitate peste 10 HU nativ. Subdiagnosticarea rămâne o problemă majoră în România, accesul la centre cu experiență în chirurgia suprarenalei și la monitorizarea nivelelor serice de mitotan fiind limitat la câteva centre universitare.

Mortalitatea directă a ACC este ridicată: mediana de supraviețuire pentru formele metastatice este 12–15 luni sub terapie EDP-M. Mortalitatea pentru feocromocitomul malign este 5–10 ani mediană pentru formele metastatice osoase indolente, dar sub 2 ani pentru formele hepatice rapid evolutive. Tendințele recente 2020–2026 indică o ușoară îmbunătățire a prognosticului ACC stadiul II–III prin utilizarea sistematică a mitotanului adjuvant și prin centralizarea cazurilor în centre cu volum chirurgical mare.

Patofiziologie ACC și feocromocitom malign

Mecanismele moleculare ale carcinomului adrenocortical implică activarea aberantă a căii Wnt/β-catenin (mutații CTNNB1 identificate în 25–30% din cazuri sporadice), supraexpresia IGF-2 (insulin-like growth factor 2) prin pierderea imprintingului în regiunea 11p15 (mecanism dominant în 80–90% dintre ACC), inactivarea p53 (TP53) — fie germinală în Li-Fraumeni, fie somatică — și reactivarea telomerazei (TERT). Profilul genomic al ACC este caracterizat prin câștiguri cromozomice 5, 7, 12, 16, 19, 20 și pierderi 1p, 17p, 22q, conform clasificării ENS@T-COMETE.

Histologic, ACC se caracterizează prin scor Weiss ≥3 din 9 criterii: rata mitotică crescută (peste 5 mitoze/50 HPF), mitoze atipice, necroză, invazie vasculară, invazie sinusoidală, invazie capsulară, citoplasmă eozinofilă predominantă, pleomorfism nuclear, fenotip nuclear de grad înalt. Indicele Ki-67 peste 10% indică prognostic rezervat, iar peste 20% justifică mitotan adjuvant chiar și în stadiul I.

În feocromocitomul malign, criteriul cardinal este prezența metastazelor în zone unde celulele cromafine nu există în mod normal (os, ficat, plămân, ganglioni limfatici nonparaaortali). Scorurile histologice PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score) și GAPP (Grading of Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma) sunt utile pentru predicție, dar nu definesc malignitatea — doar prezența metastazelor o face. Mutațiile SDHB sunt cele mai puternic asociate cu malignitate și sunt indicatori pentru screening genetic familial.

Producția hormonală autonomă este cardinală în patofiziologia ACC funcțional: cortizolul în exces produce sindrom Cushing complet (facies cushingoid, obezitate centrală, vergeturi violacee, diabet steroidian, osteoporoză, miopatie proximală, imunosupresie), androgenii determină virilizare la femei (hirsutism, acnee, alopecie androgenetică, amenoree, clitoromegalie, voce gravă), estrogenii produc feminizare la bărbați (ginecomastie, impotență, atrofie testiculară), iar aldosteronul determină sindrom Conn (HTA refractară, hipokaliemie, alcaloză metabolică, tetanie).

Mecanismul invaziei locale este caracteristic: ACC tinde să invadeze vena cavă inferioară (până la 10% dintre cazuri prezintă tromb tumoral cav), rinichiul ipsilateral, ficatul, diafragmul. Metastazele apar predominant pulmonar (40–60%), hepatic (50%), osos (25%) și cerebral (5–10%). Recurența postchirurgicală depășește 50% chiar la 2 ani în cazurile stadiul II–III fără mitotan adjuvant.

Factori de risc cancer suprarenale

Cei mai importanți factori de risc pentru carcinomul adrenocortical sunt sindroamele ereditare, identificabile prin testare genetică sistematică la toți pacienții cu diagnostic ACC. Sindromul Li-Fraumeni (mutații germinale TP53) reprezintă cea mai frecventă cauză genetică, în special la copii — în unele populații (Brazilia, mutația fondatoare R337H) reprezintă peste 50% din cazurile pediatrice. Sindromul Beckwith-Wiedemann (modificări 11p15 cu supraexpresia IGF-2 și pierderea CDKN1C) crește riscul de ACC pediatric, nefroblastom Wilms și hepatoblastom.

• Sindromul Li-Fraumeni (TP53 germinal) — risc ACC pediatric foarte ridicat
• Sindromul Beckwith-Wiedemann (11p15, IGF-2 supraexpresie) — risc ACC + Wilms + hepatoblastom
• MEN1 (menin) — adenoame multiple, ACC rar dar posibil
• Sindromul Lynch (MMR — MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) — risc moderat ACC
• FAP / Gardner (APC) — adenoame suprarenale, ACC rar
• Carney complex (PRKAR1A) — PPNAD (boală pigmentară nodulară primară)
• Mutații SDHB/SDHD — risc feocromocitom malign și paragangliom
• Vârsta peste 40 ani — debut adult ACC sporadic
• Sexul feminin pentru forme funcționale cu cortizol și androgeni
• Expunere ocupațională la pesticide organoclorurate, hidrazine
• Tabagism cronic — risc moderat crescut pentru ACC
• Istoric familial de neoplazii multiple, în special tumori pediatrice

Pentru feocromocitomul malign, factorii de risc cardinali sunt mutațiile SDHB (predispoziție cea mai puternică pentru forma metastatică), VHL tip 2, RET (MEN2A/2B), NF1 (neurofibromatoza tip 1). Mărimea tumorii primare peste 5 cm, localizarea extraadrenală (paragangliom) și fenotipul noradrenergic dopaminergic se asociază cu risc malign crescut.

Identificarea factorilor de risc are implicații practice majore: pacienții cu mutații TP53 sau Beckwith-Wiedemann beneficiază de protocol de supraveghere Toronto (ecografie abdominală + cortizol urinar la fiecare 3 luni până la 18 ani), iar familiile cu SDHB confirmat necesită screening anual cu metanefrine plasmatice, cromogranină A și RMN cervical-toracic-abdominal-pelvis. Platforma IngesT ajută pacienții să identifice rapid centre cu experiență în endocrinologie oncologică și chirurgie suprarenală.

Tablou clinic — masă tumorală și sindroame funcționale

Manifestările clinice ale cancerului suprarenale depind decisiv de funcționalitatea hormonală a tumorii și de dimensiunea și extensia locală. ACC funcționale (60%) se prezintă tipic cu sindrom de hipersecreție hormonală mai degrabă decât cu simptome de masă, în timp ce ACC nefuncționale (40%) ajung mai târziu la diagnostic, prin masă abdominală palpabilă, durere flanc sau prin descoperire incidentală pe CT efectuat pentru alte indicații.

Sindromul Cushing este cea mai frecventă manifestare funcțională (45% din ACC funcționale), cu evoluție rapidă (luni, nu ani — contrast cu adenoamele benigne care evoluează lent). Pacientul prezintă facies cushingoid (rotund, pletoric, „lună plină"), obezitate centrală cu extremități subțiri, vergeturi violacee abdominale și axilare (peste 1 cm — cardinal!), diabet steroidian de novo, HTA, osteoporoză cu fracturi de fragilitate, miopatie proximală (incapacitate de a se ridica din scaun), fragilitate cutanată, echimoze spontane, tulburări psihiatrice (depresie, psihoză).

Virilizarea la femei (20–25% din ACC funcționale) include hirsutism sever (scor Ferriman-Gallwey peste 15), acnee severă cu debut tardiv, alopecie androgenetică, amenoree secundară, clitoromegalie, aprofundarea vocii, masculinizarea masei musculare. Feminizarea la bărbați (rară, dar foarte specifică pentru ACC) cu ginecomastie dureroasă, impotență, atrofie testiculară, reducere libido.

Sindromul Conn (hiperaldosteronism primar — rar în ACC, sub 5% din cazuri funcționale) determină HTA refractară la triplă terapie, hipokaliemie severă (sub 3 mEq/L), alcaloză metabolică, tetanie cu Chvostek/Trousseau pozitivi, poliurie, cefalee, slăbiciune musculară cu paralizii intermitente.

În formele nefuncționale sau în stadiile avansate, pacientul se prezintă cu masă palpabilă în flanc sau hipocondrul drept/stâng, durere lombară sau abdominală persistentă, scădere ponderală rapidă (peste 10% în 6 luni — semn de alarmă!), fatigabilitate, anemie, hemoragie tumorală (rar, dar cu prezentare dramatică prin durere acută și șoc hemoragic).

Feocromocitomul malign are tablou clinic identic cu forma benignă în faza inițială — triada Carney de cefalee, transpirație profuză și palpitații, paroxistic, asociată cu HTA paroxistică. Diagnosticul de malignitate se face retrospectiv, prin apariția metastazelor osoase (durere osoasă, fracturi patologice), hepatice (icter, hepatomegalie) sau pulmonare. Pentru detalii consultați pagina dedicată feocromocitom.

Diagnostic imagistic — CT, RMN, PET

Algoritmul diagnostic în cancerul suprarenale începe obligatoriu cu evaluarea imagistică, urmată de evaluarea biochimică funcțională. Biopsia percutanată este indicată doar selectiv și niciodată înainte de excluderea formală a feocromocitomului prin metanefrine fracționate plasmatice și urinare — biopsia unui feocromocitom nediagnosticat poate declanșa criză hipertensivă letală.

CT abdomen cu contrast este investigația de primă linie și gold standard. Caracteristicile imagistice care diferențiază malignitatea de benignitate sunt: dimensiunea peste 4 cm (cutoff cardinal — peste 4 cm risc semnificativ malign, peste 6 cm risc foarte ridicat), densitate nativă peste 10 HU (Hounsfield units — adenoamele benigne lipoide au densitate sub 10 HU), washout absolut sub 60% la 10 minute și washout relativ sub 40%, heterogenitate internă, calcificări grosiere, necroză, hemoragie intratumorală, invazie locală (vena cavă inferioară, rinichi, ficat, diafragm), limfadenopatii loco-regionale.

RMN abdominal cu secvențe T1, T2 și chemical shift in-phase / out-of-phase este utilă pentru caracterizarea conținutului lipidic (adenoamele benigne pierd semnal pe out-of-phase) și pentru evaluarea extensiei locale, în special invazia venei cave inferioare. RMN este preferat la gravide și la copii pentru evitarea iradierii.

18F-FDG PET-CT este utilă pentru: diferențierea benign-malign în cazurile incerte CT (SUVmax peste 3.1 sau raport tumoră/ficat peste 1.45 sugerează malignitate), stadializare sistemică cu identificarea metastazelor, monitorizarea răspunsului terapeutic, detectarea recurenței postchirurgicale. Pentru feocromocitom malign și paragangliom, 68Ga-DOTATATE PET și 123I-MIBG sunt complementare și esențiale pentru selecția pacienților pentru terapie radio-țintă cu 177Lu-DOTATATE sau 131I-MIBG.

Stadializarea TNM ENS@T pentru ACC: stadiul I — tumoră sub 5 cm fără invazie; stadiul II — tumoră peste 5 cm fără invazie; stadiul III — invazie locală sau adenopatii regionale; stadiul IV — metastaze la distanță. Sistemul COG (Children's Oncology Group) este utilizat pentru ACC pediatric. Testarea genetică (TP53, IGF-2, MMR, MEN1, SDHB) este recomandată sistematic la toți pacienții cu ACC, indiferent de vârstă, conform ghidurilor ESMO 2024 și NCCN.

Evaluare biochimică — metanefrine obligatorii înainte de biopsie

Evaluarea biochimică completă a unei mase suprarenale este obligatorie atât pentru caracterizarea funcțională, cât și pentru siguranța procedurală. Ordinea testelor este standardizată: excluderea feocromocitomului primul!, apoi evaluarea axei cortizolice, apoi androgeni, apoi aldosteron.

1. Metanefrine fracționate — plasmatice și urinare 24h, sensibilitate 99%, specificitate 89%, gold standard pentru excluderea feocromocitomului. Valori normale permit biopsia sau chirurgia laparoscopică în siguranță; valori crescute obligă la pregătire alfa-blocadă (fenoxibenzamină) timp de 7–14 zile preoperator, indiferent dacă chirurgia este pentru tumora primară sau pentru investigație. Vezi pagina dedicată metanefrine.

2. Evaluarea axei cortizolice include: cortizol seric matin 8 dimineața, cortizol urinar liber 24h, test de supresie cu dexametazonă 1 mg overnight (cortizol seric peste 1.8 μg/dL post-supresie indică hipersecreție autonomă), ACTH plasmatic (supresat sub 10 pg/mL în Cushing ACC — cortizol-dependent), ritm circadian salivar nocturn.

• Metanefrine fracționate plasmatice + urinare 24h — primul test obligatoriu, EXCLUDE feocromocitomul
• Cortizol seric matin și ACTH plasmatic — evaluare axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală
• Test supresie dexametazonă 1 mg overnight — diagnostic Cushing subclinic
• Cortizol urinar liber 24h și cortizol salivar nocturn — confirmare hipercortisolism
• DHEA-S seric — marker virilizare, crescut în ACC funcțional androgenic
• Androstendione, testosteron total, 17-OH-progesteron — profil androgenic complet
• Estrogeni totali și estradiol — pentru feminizare la bărbați
• Aldosteron și renina plasmatică — raportul ARR peste 30 sugerează Conn
• Ionogramă — hipokaliemie în Conn, hipernatremie în Cushing
• Glicemie a jeun și HbA1c — diabet steroidian
• Hemoleucograma — anemie tumorală, leucocitoză cushingoidă, vezi hemoleucograma
• Testare genetică — TP53, IGF-2, MMR, MEN1, SDHB, VHL, RET, NF1

3. Profilul androgenic evaluează virilizarea în ACC funcțional: DHEA-S seric (frecvent peste 800 μg/dL în ACC androgenic — adenoamele benigne au DHEA-S normal), androstendione, testosteron total și liber, 17-OH-progesteron. 4. Evaluarea sistemului renină-aldosteron: aldosteron plasmatic, activitatea reninei plasmatice (ARR), test de supresie cu ser fiziologic. 5. Diferențiale: insuficiența suprarenală (paradox în ACC postsupresie contralateral — vezi insuficiență suprarenală), sindrom Cushing hipofizar (vezi sindrom Cushing).

Markeri tumorali nu există specifici pentru ACC, dar steroizii intermediari 17-hidroxiprogesteron, 11-deoxicortizol, DHEA-S în concentrații foarte mari, asociați cu pattern steroidic urinar prin GC-MS (gas chromatography mass spectrometry), pot fi sugestivi pentru ACC funcțional și sunt utilizați în centre specializate pentru diagnostic diferențial complex.

Complicații cancer suprarenale

Complicațiile cancerului suprarenale derivă din trei mecanisme principale: invazia locală, diseminarea metastatică și excesul hormonal funcțional. Recunoașterea timpurie a complicațiilor este esențială pentru reducerea morbidității și mortalității.

Invazia locală este caracteristică ACC, cu predilecție pentru: vena cavă inferioară (tromb tumoral cav în până la 10% din cazuri stadiul III, cu risc de embolie pulmonară tumorală), rinichi ipsilateral (necesită nefrectomie en-bloc), ficat (segment posterior, în special pe partea dreaptă), diafragm, pancreas (corp și coadă pe partea stângă), splină, colon. Aceste invazii determină chirurgie majoră multiviscerală și morbiditate perioperatorie crescută.

Metastazele la distanță apar în următoarea distribuție pentru ACC: pulmonar (40–60% — frecvent multifocal și asimptomatic inițial), hepatic (50% — uneori cu insuficiență hepatică tardivă), osos (25% — vertebrale, pelvine, cu durere și fracturi patologice), cerebral (5–10% — cu hipertensiune intracraniană, crize comițiale focale, deficite neurologice focale), peritoneal (rar la diagnostic, frecvent post-laparoscopie cu „însămânțare"). Pentru feocromocitomul malign, metastazele predominante sunt osoase și hepatice.

Complicații ale hipercortisolismului sever sunt potențial letale: tromboembolism venos (risc multiplicat de 10x — necesită profilaxie cu heparine cu masă moleculară mică perioperator), infecții oportuniste (Pneumocystis jirovecii, candidoze, tuberculoză reactivată — vaccinări preventive recomandate), diabet steroidian cu cetoacidoză, HTA malignă cu accident vascular cerebral, fracturi vertebrale de fragilitate, psihoză steroidiană, imunosupresie cu sepsis post-chirurgie.

Complicații endocrine post-chirurgicale: după adrenalectomia bilaterală (rar — în formele bilaterale ACC sau metastatice), pacientul dezvoltă boală Addison iatrogenă permanentă, necesită terapie de substituție pe viață cu hidrocortizon (15–25 mg/zi în 2–3 prize), fludrocortizon (50–200 μg/zi) și opțional DHEA (25–50 mg/zi la femei). Pacientul trebuie educat asupra stress dose (triplarea dozei la febră, intervenție chirurgicală, infecție acută) și echipat cu brățară medicală + hidrocortizon injectabil de urgență.

Recurența ACC este complicație frecventă: peste 50% din cazurile stadiul II–III recidivează în primii 2 ani postchirurgical, în absența mitotanului adjuvant. Locuri preferențiale: pat tumoral, metastaze pulmonare, hepatice. Monitorizarea agresivă cu CT abdominal + toracic la fiecare 3 luni primii 2 ani, apoi la 6 luni până la 5 ani și anual ulterior. 18F-FDG PET recomandat la suspiciuni de recurență sau marker hormonal crescut.

Toxicitatea mitotanului: efecte secundare neurologice (ataxie, vertij, confuzie, somnolență — limită terapeutică principală), gastrointestinale (greață, vărsături, diaree — necesită antiemetice), insuficiență suprarenală iatrogenă (mitotanul distruge cortex normal contralateral — necesită substituție cu hidrocortizon), hipercolesterolemie, hipouricemie, ginecomastie reversibilă, neutropenie. Monitorizarea nivelului seric este obligatorie — țintă 14–20 mg/L pentru eficacitate, peste 20 mg/L toxicitate inacceptabilă.

Tratament chirurgical en-bloc

Tratamentul cardinal al carcinomului adrenocortical localizat este chirurgia radicală en-bloc, efectuată în centre cu volum mare de cazuri și experiență în chirurgia oncologică suprarenală. Calea de abord preferată în ACC suspect este laparotomia deschisă (subcostală bilaterală sau Chevron, thoracoabdominală pentru leziuni mari pe partea dreaptă) — abordarea laparoscopică este controversată și nerecomandată în ACC suspect datorită riscului crescut de însămânțare peritoneală, recurență locală și ruptură tumorală intraoperatorie.

Principiile chirurgicale sunt: rezecție en-bloc a tumorii cu glandă suprarenală, grăsime periorgan și organe adiacente invadate (rinichi, ficat parțial, splină, pancreas distal, diafragm), limfadenectomie regională selectivă (paraaortică, paracavală, hilară), evitarea ruperii capsulei tumorale, marker chirurgical clar pentru patologie. În cazurile cu tromb tumoral cav, intervenția implică cardiochirurg și bypass cardiopulmonar pentru extragerea trombului prin atriotomie.

Embolizarea arterială selectivă preoperatorie este utilă pentru tumorile mari (peste 10 cm) și foarte vasculare, reducând riscul de hemoragie intraoperatorie. Adrenalectomia parțială este rezervată cazurilor pediatrice cu sindrom ereditar (Beckwith-Wiedemann, Li-Fraumeni) și tumori mici, sau în adrenalectomia bilaterală pentru a păstra parțial funcția corticosuprarenală.

Tratament medicamentos — mitotan și chemoterapie

Mitotanul (1,1-dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p-chlorophenyl)ethane, denumire comercială Lysodren) este derivatul DDT cu activitate adrenolitică selectivă pe cortexul adrenal — distruge celulele zonei fasciculate și reticulate, mai puțin glomerulosa. Este gold standard adjuvant postchirurgical pentru ACC stadiul II–III și terapie de primă linie pentru ACC metastatic, în monoterapie sau combinație. Doza inițială: 1.5–6 g/zi divizată în 3–4 prize cu mese grase (favorizează absorbția), titrare crescătoare cu monitorizare obligatorie a nivelului seric — țintă terapeutică 14–20 mg/L.

Efectele secundare ale mitotanului sunt severe și limitează aderența la tratament: neurologice (ataxie, vertij, somnolență, confuzie, encefalopatie — apar la nivele peste 20 mg/L), gastrointestinale (greață, vărsături, diaree, anorexie), insuficiență suprarenală iatrogenă (necesită substituție obligatorie cu hidrocortizon 30–50 mg/zi — doze duble față de Addison clasic, deoarece mitotanul crește CBG și inactivează cortizolul!), hipercolesterolemie severă, ginecomastie, neutropenie, hipouricemie, creștere reversibilă a TSH. Pacienta în vârstă fertilă necesită contracepție riguroasă — mitotanul este teratogen.

Chemoterapia citotoxică EDP-M (etoposid + doxorubicin + cisplatin + mitotan) este standardul în ACC metastatic, conform FIRM-ACT 2012 — superior schemei streptozotocin + mitotan ca rată de răspuns (23% vs 9%) și supraviețuire fără progresie. Schema EDP: etoposid 100 mg/m² zilele 2–4, doxorubicin 40 mg/m² ziua 1, cisplatin 40 mg/m² zilele 3–4, repetat la 28 zile, asociat cu mitotan continuu.

Terapii moleculare emergente: cabozantinib (inhibitor multikinazic VEGFR, MET, RET) — rate de răspuns 30–40% în trial-uri faza II ACC metastatic refractar; nivolumab și pembrolizumab (anti-PD1) — răspunsuri în tumori cu instabilitate microsatelitară crescută (MSI-high, Lynch syndrome); combinația cabozantinib + atezolizumab evaluată în trial-uri faza III. IGF-1R inhibitori (linsitinib) nu au demonstrat beneficiu semnificativ — abandonati clinic. EDP-M + mitotan rămâne standard up to 2026.

Pentru feocromocitomul malign: 131I-MIBG terapeutic (în cazuri MIBG-avide pe scintigrafie), 177Lu-DOTATATE peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) — eficient în tumori SSTR2-pozitive analog cu tumori neuroendocrine; chemoterapia CVD (ciclofosfamidă + vincristină + dacarbazină) — schema clasică Averbuch 1988; sunitinib și cabozantinib — opțiuni TKI în formele progresive cu mutații SDHB.

Radioterapia adjuvantă pe patul tumoral postchirurgical este recomandată în cazurile high-risk: margini chirurgicale pozitive (R1/R2), Ki-67 peste 10%, ruptură capsulară intraoperatorie, invazie venoasă. Doze 50–60 Gy în 25–30 fracții. Reduce recurența locală de la 12% la 5% conform studiilor retrospective germane (Polat et al. 2009).

Tratament specific feocromocitom malign și metastaze

Tratamentul feocromocitomului malign este multimodal și ghidat de localizarea metastazelor, fenotipul secretor (noradrenergic dopaminergic vs adrenergic) și statusul genetic (SDHB, VHL, RET, NF1). Pregătirea farmacologică preoperatorie cu alfa-blocadă (fenoxibenzamină 0.5–1 mg/kg/zi sau doxazosin 2–16 mg/zi) timp de minim 7–14 zile este obligatorie chiar și pentru intervenții cu intenție paliativă, datorită riscului de criză hipertensivă intraoperatorie.

131I-MIBG terapeutic este indicat la pacienții cu metastaze MIBG-avide pe scintigrafia diagnostică, cu doze cumulative 200–800 mCi (7.4–29.6 GBq), administrate la intervale de 3–6 luni. Răspuns parțial obținut la 30–50% din pacienți, control simptomatic la 70%, supraviețuire mediană prelungită cu 2–3 ani. Efecte secundare: mielosupresie tranzitorie, hipotiroidism iatrogen (blocaj iod cu KI înainte), sialadenită.

177Lu-DOTATATE (Lutathera) — PRRT pentru tumori SSTR2-pozitive evaluate prin 68Ga-DOTATATE PET — doza standard 4 cicluri de 7.4 GBq la 8 săptămâni, similar protocolului pentru tumori neuroendocrine din studiul NETTER-1. Rate de răspuns 20–40%, control bolii peste 75% la 12 luni.

Pentru metastazele suprarenale dintr-un cancer primar cunoscut, abordarea este decisă multidisciplinar în tumor board: chirurgia metastazectomie (adrenalectomie) este indicată în metastaze unice (oligometastază) după control adecvat al primarului, cu intervalul liber peste 6 luni; chemoterapia sistemică conform cancerului primar; radioterapia stereotactică SBRT este alternativă curativă pentru leziuni sub 5 cm cu doze 40–60 Gy în 3–5 fracții.

Terapia paliativă include controlul simptomelor (durere, hipercortisolism, hipertensiune), bisfosfonați sau denosumab pentru metastaze osoase, radioterapie paliativă pentru durere osoasă focală, antagonisti receptori glucocorticoizi (mifepristona) sau inhibitori steroidogeneză (ketoconazol, metirapon, etomidat) pentru hipercortisolism refractar. Echipa de îngrijiri paliative este implicată precoce, conform recomandărilor ESMO/ASCO.

Monitorizare și prognostic post-tratament

Monitorizarea post-chirurgie pentru ACC este intensă datorită ratei mari de recurență. Protocolul standardizat ENS@T 2024 include: CT toraco-abdomino-pelvic cu contrast la 3 luni în primii 2 ani postchirurgical, apoi la 6 luni până la 5 ani, apoi anual indefinit. 18F-FDG PET-CT este indicat la suspiciune de recurență (creștere markeri hormonali) sau la 12 luni de rutină pentru cazuri high-risk.

Markerii biochimici monitorizați seriat: cortizol seric și urinar, DHEA-S, androstendione, testosteron, aldosteron, ionograma. Creșterea unui marker hormonal anterior elevat indică recurență funcțională chiar înainte de modificări imagistice. Nivelul seric de mitotan este monitorizat lunar la pacienții sub tratament, cu țintă 14–20 mg/L.

Prognosticul ACC este corelat cu stadiul ENS@T la diagnostic, scor Weiss, indice Ki-67, marginile chirurgicale și inițierea adjuvanței cu mitotan. Supraviețuirea globală la 5 ani: stadiul I 60–82%, stadiul II 45–60%, stadiul III 20–47%, stadiul IV sub 16% (mediană supraviețuire 12–15 luni cu EDP-M). Factori favorabili: dimensiune sub 5 cm, Ki-67 sub 10%, marginile R0, vârsta sub 50 ani, sex feminin.

Screening genetic familial este obligatoriu pentru rudele de gradul I ale pacienților cu sindrom Li-Fraumeni (TP53), Beckwith-Wiedemann, MEN1, MEN2, NF1, VHL, SDHB confirmat genetic. Protocol Toronto pentru Li-Fraumeni include ecografie abdominală + cortizol urinar 24h la 3 luni la copiii sub 18 ani și RMN întreg corp anual de la 18 ani.

Calitatea vieții post-tratament este afectată semnificativ: oboseală cronică sub mitotan, tulburări neurocognitive (memorie, concentrare), insuficiență suprarenală iatrogenă cu nevoia de substituție lifelong, infertilitate (mitotan teratogen, EDP-M gonadotoxic), tulburări psihologice (depresie, anxietate — 40% pacienți). Suport psihologic, terapie cognitiv-comportamentală și grupuri de pacienți sunt componente importante ale managementului integrat. IngesT facilitează acces rapid la endocrinologi pentru substituție hormonală corectă și la interniști pentru gestionarea comorbidităților.

Grupe speciale — pediatric, sarcină, MEN

ACC pediatric este o entitate cu particularități epidemiologice și terapeutice. Reprezintă 0.2% din toate cancerele pediatrice, cu incidență de 0.3–0.4 cazuri la 1 milion de copii pe an în Europa și America de Nord, dar dramatic mai mare în sudul Braziliei datorită mutației fondatoare TP53 R337H (10–15 cazuri/milion). Distribuția este bimodală pediatric: vârf sub 5 ani și vârf adolescenți. Peste 50% din cazurile pediatrice au sindrom ereditar identificabil, dominant Li-Fraumeni și Beckwith-Wiedemann.

Manifestarea predominantă la copii este virilizarea heterosexuală (pubertate precoce, hirsutism, acnee, voce gravă, creștere accelerată, hipertrofie clitoridiană la fete) — peste 80% din ACC pediatric sunt funcționale. Tratamentul include chirurgie radicală + mitotan adjuvant + chemoterapie cisplatin/etoposid în cazurile high-risk. Protocol COG ARAR0332 este standardul actual pentru ACC pediatric.

Sarcina + ACC este situație rară dar foarte dificilă. Diagnosticul în sarcină este complicat de mimetismul simptomelor (HTA, edeme, fatigue) și de evitarea iradierii. RMN fără contrast este investigația preferată. Chirurgia este efectuată în trimestrul 2 când posibil, cu echipă multidisciplinară materno-fetală. Mitotanul este strict contraindicat în sarcină (teratogen!) — terapia adjuvantă este amânată postpartum. Sarcina post-tratament ACC necesită consiliere genetică Li-Fraumeni și planificare contraceptivă timpurie sub mitotan.

MEN1 (sindrom multiplu endocrin tip 1, mutații menin) prezintă rar ACC ca parte a tabloului — mai frecvent adenoame benigne suprarenale (40% din pacienții MEN1). Screening obligatoriu include CT abdominal la 3 ani interval și evaluare funcțională anuală (cortizol, metanefrine, aldosteron). Adenoamele MEN1 sunt monitorizate; chirurgia este rezervată leziunilor peste 4 cm sau funcționale.

Post-adrenalectomie bilaterală (situații rare: ACC bilateral, metastaze bilaterale, hiperplazie nodulară primară cushingoidă) — pacientul dezvoltă boală Addison iatrogenă permanentă. Necesită terapie de substituție pe viață: hidrocortizon 15–25 mg/zi divizat (15 mg matin + 5–10 mg după-amiază), fludrocortizon 50–200 μg/zi (mineralocorticoid), DHEA 25–50 mg/zi la femei (calitate vieții). Stress dose esențial: dublare-triplare la febră, infecție, intervenție, sarcină, naștere. Vezi insuficiență suprarenală pentru detalii.

Diagnosticul diferențial cu feocromocitomul malign: metanefrine + 131I-MIBG specifice, mutații SDHB identifică riscul, abordare chirurgicală cu alfa-blocadă obligatorie indiferent de suspiciune. Vezi pagina dedicată feocromocitom.

Mituri și concepții greșite despre cancer suprarenale

Există numeroase mituri și concepții greșite despre cancerul suprarenale, atât în rândul pacienților, cât și uneori în practica medicală nespecializată. Demontarea acestor mituri este esențială pentru diagnostic prompt și management corect.

Mit 1: „O masă incidentală suprarenală este aproape sigur benignă, nu trebuie investigată activ." — FALS. Deși majoritatea incidentaloamelor sub 4 cm cu densitate sub 10 HU sunt adenoame benigne, fracțiunea malignă crește exponențial cu dimensiunea: peste 4 cm risc 25%, peste 6 cm risc 50%. Cutoff-ul cardinal este 4 cm — orice masă peste 4 cm necesită evaluare biochimică completă + caracterizare imagistică washout sau RMN chemical shift + consilire chirurgicală. Densitatea peste 10 HU nativ este al doilea semnal de alarmă.

Mit 2: „Biopsia percutanată este sigură pentru orice masă suprarenală." — FALS. Biopsia este strict contraindicată înainte de excluderea formală a feocromocitomului prin metanefrine fracționate plasmatice și urinare. Manipularea unui feocromocitom necunoscut poate declanșa criză hipertensivă letală cu accident vascular cerebral, edem pulmonar, infarct miocardic. Chiar și după excluderea feocromocitomului, biopsia este indicată doar selectiv (suspiciune metastază dintr-un primar cunoscut, limfom) — nu este utilă în evaluarea ACC vs adenom (diagnostic histologic dificil pe puncție).

Mit 3: „Mitotanul vindecă ACC metastatic." — FALS. Mitotanul prelungește supraviețuirea în formele metastatice cu câteva luni-ani, dar rareori obține răspuns complet. Răspuns parțial 20–25%, control bolii 40–50%, supraviețuire mediană EDP-M 14–15 luni. Tratamentul este cronic suportiv nu curativ în stadiul IV. Excepție: oligometastază cu rezecție chirurgicală completă a metastazelor + mitotan adjuvant — supraviețuire 5 ani 30–40%.

Mit 4: „ACC este o boală exclusiv ereditară, dacă nu am rude bolnave nu sunt la risc." — FALS. Doar 5–10% din cazurile adulte ACC au sindrom ereditar identificabil (Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, MEN1, Lynch, FAP); restul de 90% sunt sporadice, cu mecanisme moleculare somatice (mutații TP53, CTNNB1, IGF-2 dysregulation). Vârsta peste 40 ani, sexul feminin și expunerea ocupațională la pesticide/hidrazine cresc riscul sporadic.

Mit 5: „Chirurgia laparoscopică este sigură și preferabilă pentru orice tumoră suprarenală." — FALS în ACC suspect! Laparoscopia este indicată pentru adenoame benigne, feocromocitoame benigne sub 6 cm și incidentaloame benigne. În ACC suspect (peste 4 cm + densitate peste 10 HU + heterogenitate), laparotomia deschisă en-bloc este preferată datorită riscului crescut de însămânțare peritoneală laparoscopică, ruptură capsulară intraoperatorie și recurență locală. Conform ENSAT și ESMO, abordarea laparoscopică în ACC este controversată și acceptată doar în centre selectate cu mare experiență, pentru leziuni sub 6 cm fără invazie locală.

Mit 6: „Sindromul Cushing este întotdeauna hipofizar — masă suprarenală nu poate cauza Cushing." — FALS. Cushing-ul ACTH-dependent (hipofizar — boala Cushing, sau ectopic — carcinom pulmonar small-cell) reprezintă 80%, dar 20% sunt ACTH-independente de origine suprarenală (adenom, ACC, hiperplazie nodulară). Diferențierea se face prin ACTH plasmatic (supresat sub 10 pg/mL în Cushing ACTH-independent) și prin imagistică. ACC funcțional cushingoid are evoluție rapidă (luni) și androgeni asociați crescuți — pattern care îl diferențiază de adenom benign cushingoid. Pentru detalii vezi sindrom Cushing.

Mit 7: „După adrenalectomie unilaterală pentru ACC, nu este nevoie de substituție hormonală." — DEPINDE. Dacă tumora a fost funcțională cushingoidă, axa hipotalamo-hipofizară contralaterală este suprimată postchirurgical (atrofie suprarenală contralaterală) — pacientul necesită substituție temporară cu hidrocortizon 15–25 mg/zi cu reducere progresivă pe parcursul a 6–18 luni, monitorizat prin test ACTH stim sintetic și cortizol matin. Sub mitotan adjuvant, substituția este permanentă (mitotanul distruge cortexul contralateral funcțional).

Cum te ajută IngesT — endocrinologie, chirurgie, urologie

Managementul cancerului suprarenale este obligatoriu multidisciplinar și necesită acces rapid la specialiști cu experiență în patologia oncologică suprarenală. IngesT facilitează identificarea echipei medicale potrivite în doi pași simpli: căutare după specialitate sau localizare geografică și programare directă la medicii afiliați.

Pentru evaluarea inițială a unei mase suprarenale incidentale sau a unui sindrom funcțional suspect (Cushing, virilizare, Conn), pacientul este direcționat către endocrinolog — specialistul cardinal pentru evaluarea biochimică completă, interpretarea testelor de supresie cu dexametazonă, dozarea metanefrinelor și gestionarea sindroamelor hormonale autonome. IngesT oferă filtrare după experiență în patologie suprarenală și disponibilitate.

Pentru confirmarea diagnostică ACC și planificarea chirurgicală, pacientul este îndrumat către chirurg general oncolog sau urolog cu experiență în chirurgia retroperitoneală majoră, ideal în centre cu volum mare și echipă multidisciplinară. Chirurgul stabilește abordarea (deschisă vs laparoscopică), planifică embolizarea preoperatorie, coordonează cu cardiochirurgul în cazul trombului cav.

Pentru gestionarea comorbidităților asociate (HTA, diabet steroidian, osteoporoză, tromboembolism), pacientul colaborează cu internist sau cardiolog. Pentru analizele de monitorizare (cortizol, metanefrine, aldosteron, DHEA-S, hemoleucograma), IngesT facilitează acces la laboratoarele partenere cu programare online și transmitere electronică a rezultatelor.

Pentru consilierea genetică (Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, MEN1, SDHB) și screening familial, pacientul beneficiază de acces la centre de genetică medicală cu testare BRCA, MMR, TP53. IngesT integrează în platformă educație medicală validată științific, protocoale de monitorizare standardizate și recomandări individualizate conform ghidurilor ENS@T, ESMO și NCCN.

Surse științifice și ghiduri

Recomandările actuale pentru cancerul suprarenale se bazează pe ghiduri internaționale ale societăților oncologice și endocrinologice de referință. Lista de mai jos cuprinde sursele științifice principale utilizate pentru elaborarea acestui articol:

• ESMO Clinical Practice Guidelines 2020 — Adrenocortical carcinoma: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up — Fassnacht et al., Annals of Oncology
• ENS@T 2018 Consensus — European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline on the management of adrenocortical carcinoma in adults — Fassnacht et al., European Journal of Endocrinology
• NCCN Guidelines Version 2024 — Neuroendocrine and Adrenal Tumors — National Comprehensive Cancer Network
• FIRM-ACT trial NEJM 2012 — Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma — Fassnacht et al., New England Journal of Medicine
• ADIUVO trial Lancet Oncology 2023 — Mitotane adjuvant treatment for adrenocortical carcinoma — Berruti et al.
• Endocrine Society 2014 / 2018 — Pheochromocytoma and Paraganglioma: Clinical Practice Guideline — Lenders et al.
• WHO Classification 2022 — Endocrine and Neuroendocrine Tumors — IARC Press
• Children's Oncology Group ARAR0332 — Pediatric adrenocortical carcinoma protocol — COG 2021 update

Notă importantă: Informațiile prezentate în acest articol au caracter educațional general și nu înlocuiesc consultul medical specializat. Diagnosticul și tratamentul cancerului suprarenale necesită evaluare individualizată într-un centru cu experiență multidisciplinară. Pentru programări la medici endocrinologi, chirurgi și urologi specializați, utilizați platforma IngesT și consultați rețeaua de specialiști afiliați. Acest conținut este validat medical de Dr. Andreea Talpoș, IngesT medical validator.