ANCA crescut — ce înseamnă?

ANCA crescut — vasculite ANCA-asociate — ghid clinic complet

Anticorpii anti-citoplasmă neutrofilă (ANCA) crescuți semnalează vasculitele ANCA-asociate (AAV) — un grup de boli inflamatorii sistemice ale vaselor mici mediate imunologic. Există două tipare de imunofluorescență și doi antigeni principali: c-ANCA (pattern citoplasmatic difuz) cu specificitate pentru PR3 (proteinaza 3) — asociat granulomatozei cu poliangiită (GPA, fostă granulomatoza Wegener); și p-ANCA (pattern perinuclear) cu specificitate pentru MPO (mieloperoxidaza) — asociat poliangiitei microscopice (MPA) și granulomatozei eozinofilice cu poliangiită (EGPA, fostă sindromul Churg-Strauss). Confirmarea specificității antigenice prin ELISA (anti-PR3 și anti-MPO) este obligatorie după imunofluorescența pozitivă, deoarece p-ANCA fals pozitiv apare în bolile inflamatorii intestinale, endocardite și alte afecțiuni.

Granulomatoza cu poliangiită (GPA) — fostă Wegener

GPA este o vasculita granulomatoasă necrotizantă a vaselor mici și medii, implicând predominant tractul respirator superior, inferior și rinichii. Manifestările de tract respirator superior includ: sinuzita cronică granulomatoasă, otita medie cronică seroasă sau perforativă, epistaxis recurent, ulcerații nazale și formarea granulomului subglotic (stridor). Sadaua nazală — deformarea caracteristică în șa a nasului — apare prin distrugerea cartilajului septal nazal. Manifestările pulmonare includ noduli pulmonari multipli cu tendinție la cavitare (imitând tuberculoza sau cancerul pulmonar), hemoragia alveolară difuza (urgență respiratorie — hemoptizie masivă, căderea rapidă a hemoglobinei, infiltrate bilaterale pe radiografie toracică). Nefrita cu semilune (glomerulonefrita pauci-imuna necrotizantă) produce hematurie cu cilindri eritrocitari, proteinurie și deteriorare rapidă a funcției renale — creatinina crescută rapid progresivă impune biopsia renală de urgență și inițierea promptă a imunosupresiei.

Poliangiita microscopică (MPA)

MPA este vasculita vaselor mici fără granulom, cu predominanță renală și pulmonară. Glomerulonefrita pauci-imuna (ANCA-pozitivă, cu absența depozitelor imune la imunofluorescenta directă pe biopsie — pauci-imuna) produce sindromul nefritic acut: hematurie cu cilindri eritrocitari, proteinurie și insuficiența renală rapid progresivă (RPGN — rapidly progressive glomerulonephritis). Sindromul pulmonar-renal — combinația de hemoragie alveolară și glomerulonefrită rapid progresivă — este o urgență medicală cu mortalitate ridicată netratat. Anti-MPO este pozitiv la 60–70% din cazurile de MPA (față de anti-PR3 la 30–40%). Manifestările sistemice includ artralgii, mialgii, purpura palpabilă, neuropatia periferică (mono-nevrita multiplexă) și manifestările gastrointestinale (dureri abdominale, hemoragie).

Granulomatoza eozinofilică cu poliangiită (EGPA) — fostă Churg-Strauss

EGPA are trei faze clinice evolutive: (1) faza alergică — astm bronșic sever cu debut în a 3-a–4-a decadă, rinita alergică și polipoză nazală, eozinofile crescute în periferie; (2) faza eozinofilă — infiltrate pulmonare eozinofilice (pneumonia eozinofilă), gastroenterita eozinofilă, eozinofile extrem de crescute în sânge (frecvent 5.000–20.000/μL); (3) faza vasculitica — manifestarile vasculitice sistemice cu neuropatie periferică (mono-nevrita multipla la 70% din cazuri), manifestari cardiace (miocardita eozinofilă, pericardita, insuficienta cardiacă), renale (mai blânde față de GPA/MPA) și cutanate (noduli subcutanati, purpura palpabilă). Eozinofilia marcată (peste 10% din leucocite sau valoare absolută peste 1.500/μL) în context de astm sever este semnul de alarmă pentru EGPA. ANCA (p-ANCA/anti-MPO) este pozitiv doar la 30–40% din cazurile de EGPA — negativitatea ANCA nu exclude diagnosticul.

Diagnosticul de laborator și biopsia tisulară

Diagnosticul vasculitelor ANCA-asociate combină datele clinice, serologice și histologice. ANCA prin imunofluorescenta (IF) + ELISA anti-PR3/anti-MPO are sensibilitate de 85–95% pentru AAV activ. Analiza urinei (sediment, proteinurie) documentează implicarea renală — cilindrii eritrocitari pe sediment sunt patognomici pentru glomerulonefrită cu hematurie glomerulară. Creatinina și eGFR evaluează severitatea disfuncției renale. Biopsia renală cu imunofluorescenta directă (absența depozitelor imune — pauci-imuna) și microscopia electronică confirmă diagnosticul histologic. CT torace în fereastră pulmonară detectează nodulii, cavitățile și hemoragia alveolară difuza. Biopsia nazală sau bronhoscopică cu biopsie transbronșică poate confirma granulomul în GPA. Electromiograma și viteza de conducere nervoasă evaluează neuropatia periferică în EGPA.

Tratamentul de inducție a remisiunii

Tratamentul vasculitelor ANCA-asociate severe (implicare renală cu creatinina crescut, hemoragie alveolară, manifestări organice amenințătoare de viată) urmează protocoale standardizate. Rituximab (anti-CD20, 375 mg/m² iv săptămânal 4 doze sau 1 g iv la 2 săptămâni) plus metilprednisolon iv pulsuri (500–1000 mg 3 zile) este regimul de inducție preferat pentru GPA și MPA, cu eficacitate dovedită egală ciclofosfamidei și profil de siguranță superior (RAVE, RITUXVAS trials). Ciclofosfamida iv în pulsuri (15 mg/kg la 2–3 săptămâni) rămâne alternativă validă, în special în centrele fără acces la rituximab. Plasmafereza (schimb de plasmă) este indicată în prezentările cu insuficiență renală severă (creatinina peste 5,7 mg/dL) sau sindromul pulmonar-renal cu hemoragie alveolară activă, deși datele din trialul PEXIVAS au redus indicatiile față de recomandările anterioare.

Tratamentul de menținere a remisiunii și monitorizarea

Menținerea remisiunii durează minim 2 ani după atingerea remisiunii clinice complete. Rituximab în doze de menținere (500 mg iv la 6 luni) este superior azatioprinei în prevenirea recidivelor în GPA și MPA conform trialului MAINRITSAN. Azatioprina sau metotrexatul sunt alternative pentru menținere. Corticosteroizii se reduc progresiv (tapering) pe parcursul a 3–6 luni. Monitorizarea remisiunii include: titruri ANCA (creșterea anti-PR3 cu 3–4 luni înainte de recidivă clinică la GPA seropozitivă), sedimentul urinar, funcția renală, hemograma și CRP lunar în primele 6 luni, apoi la 3 luni. Recidivele sunt mai frecvente în GPA cu anti-PR3 față de MPA cu anti-MPO — strategia terapeutică diferă ușor între cele două entități.

Corelații de laborator în AAV

Tabloul biologic al vasculitei ANCA-asociate active: ANCA crescut (c-ANCA/anti-PR3 în GPA, p-ANCA/anti-MPO în MPA/EGPA), creatinina crescută rapid progresivă (RPGN), CRP crescut și VSH crescut (inflamație sistemică marcată), hematurie și cilindri eritrocitari pe sedimentul urinar (glomerulonefrită activă), anemie normocitară din boli cronice sau hemoragie alveolară, leucocitoza cu neutrofilie (activitate vasculitică sau infecție intercurentă), eozinofilia marcată specifică EGPA. Complementul C3 și C4 este normal în AAV (pauci-imuna, fără activare de complement prin complexe imune) — spre deosebire de vasculitele imunocomplexante (LES, crioglobulinemia) unde complementul este scăzut prin consum.

Monitorizarea pe termen lung a vasculitelor ANCA-asociate

Vasculitele ANCA-asociate sunt boli cronice cu evoluție relapsantă la 30–50% din pacienți în primii 5 ani, chiar sub tratament de menținere. GPA cu anti-PR3 recidivează mai frecvent (50–70%) față de MPA cu anti-MPO (30–40%). Factorii de risc pentru recidivă: persistența ANCA pozitiv sub tratament, afectarea tractului respirator superior în GPA (granulomul subglotic sau sinuzita cronică granulomatoasă), creșterea titrurilor ANCA documentată la monitorizare. Monitorizarea ANCA la 3–4 luni în menținere permite detectarea precoce a creșterii serologice, cu 2–3 luni înainte de recidiva clinică — intensificarea imunosupresiei profilactice la creșterea anti-PR3 este o strategie validată în GPA.

Complicațiile tratamentului vasculitelor ANCA sunt semnificative: rituximab produce hipogammaglobulinemie (IgG scăzut) la 20–30% din pacienți după doze cumulative mari — screeningul IgG seric la fiecare 6 luni și substituția cu imunoglobuline iv la IgG sub 4–5 g/L cu infecții recurente. Ciclofosfamida produce cistita hemoragică (mesna uroprofilactic), suprimarea gonadală (infertilitate ireversibilă la doze cumulative mari), risc crescut de neoplazii urotheliale pe termen lung (vezica urinară — screeningul cu sumar de urină anual) și mielodisplazie. Corticosteroizii în doze prelungite produc osteoporoza (profilaxia cu calciu 1200 mg/zi și vitamina D 800–1000 UI/zi, bifosfonati la T-score sub -1,5 sau fractură de fragilitate), hiperglicemie, cataracta și infecții oportuniste.

Sindromul pulmonar-renal — urgența vasculitică maximă

Sindromul pulmonar-renal combina hemoragia alveolară difuza (DAH) cu glomerulonefrita rapid progresivă (RPGN) și reprezintă urgența vasculitică maximă cu mortalitate de 25–50% netratat. ANCA-associated vasculitis (GPA, MPA) este cauza la 50–70% din sindroamele pulmonare-renale; sindromul Goodpasture (anticorpi anti-membrană bazala glomerulară — anti-GBM) cauzeaza restul. DAH se manifestă prin: hemoptizie (absentă la 1/3 din cazuri — DAH silentioasă), scăderea rapidă a hemoglobinei, infiltrate bilaterale în groundglass pe CT, creșterea DLCO (capcana CO prin hematiile intra-alveolare). Bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar (LBA) hemosiderinic (macrofage cu hemosiderina) confirmă DAH. RPGN: creatinina în ascensiune rapidă, hematurie cu cilindri eritrocitari, proteinurie. Tratamentul de urgență: metilprednisolon iv 1 g/zi 3 zile + ciclofosfamida sau rituximab + plasmafereza la creatinina >5,7 mg/dL sau DAH cu ventilație mecanica.

ANCA fals pozitiv — cauze și diferențierea

p-ANCA (perinuclear) fals pozitiv apare în: bolile inflamatorii intestinale (colita ulcerativă — pANCA la 60–70%, boala Crohn — pANCA la 25%), colangita sclerozantă primară, hepatita autoimuna, endocarditele bacteriene subacute (mai ales cu streptococi viridans), infecțiile cu HIV și hepatita C, și unele medicamente (propiltiouracil, hidralazina, minocicline). ELISA anti-MPO și anti-PR3 specifică este obligatorie la orice ANCA pozitiv prin imunofluorescenta — un p-ANCA cu anti-MPO negativ și anti-PR3 negativ la ELISA are o probabilitate foarte mare de a fi fals pozitiv nespecific (atypical ANCA) și nu impune biopsia tisulară în absența manifestărilor clinice sugestive de vasculita sistemică. Corelarea cu CRP crescut, creatinina crescută și sedimentul urinar activ (cilindri eritrocitari) ghidează decizia de biopsie renală.

Rezumat practic: ANCA crescut — cand se actioneaza urgent

ANCA crescut (c-ANCA/anti-PR3 sau p-ANCA/anti-MPO confirmat prin ELISA) la un pacient cu: (1) hematurie cu cilindri eritrocitari + creatinina in crestere rapida = glomerulonefrita rapid progresiva — URGENTA NEFROLOGICA, biopsie renala in 24-48h, tratament imunosupresor imediat; (2) hemoptizie + infiltrate bilaterale + hemoglobina in scadere = hemoragie alveolara difuza — URGENTA PULMONARA, bronhoscopie cu LBA, ventilatie mecanica daca SpO2 nu se mentine; (3) sindrom pulmonar-renal = cele doua combinate — spitalizare UTI, metilprednisolon iv 1g/zi 3 zile + rituximab sau ciclofosfamida + plasmafereza. In absenta manifestarilor organice amenintatoare de viata (granulom subglotic GPA, sinuzita cronica, purpura palpabila fara insuficienta renala), tratamentul poate fi initiat electiv dupa confirmare histologica. Biopsia renala este standardul de aur — depozite pauci-imune la imunofluorescenta cu semilune la microscopie optica confirma diagnosticul de glomerulonefrita ANCA-asociata si ghideaza prognosticul (procentul de glomeruli cu semilune active vs fibrosi). Creatinina crescuta rapid progresiva si sedimentul urinar activ (cilindri eritrocitari) sunt alarma clinica principala in AAV.